ヒト脳の位相ロック経頭蓋電気刺激のための高速脳波予測アルゴリズム

ヒト脳の位相ロック経頭蓋電気刺激のための高速脳波予測アルゴリズム
ファロックマンスーリ 1 、キャサリン・ダンロップ 2 、ピータージャコッベ3,4 、ジョナサンダウナー2,3,4,5およびホセ・ザリファ 1,6 *

1トロント大学、トロント、オンタリオ州、カナダ、生体材料および生物医学工学研究所
2トロント大学医学研究所、カナダ、オンタリオ州トロント
3カナダ、オンタリオ州トロントのトロント大学精神科
4メンタルヘルスセンター、大学保健ネットワーク、トロント、オンタリオ州、カナダ
5 Krembil Research Institute、University Health Network、トロント、オンタリオ州、カナダ
6トロントリハビリテーション研究所、University Health Network、トロント、オンタリオ州、カナダ

成長している多くの研究は、非侵襲的な脳の電気刺激が、基礎となる脳のリズムに位相ロックされたときに、神経活動をより効果的に調節できることを示唆しています。経頭蓋交流刺激（tACS）は、脳波（EEG）で記録されるように、脳をその自然振動と同相で刺激する可能性がありますが、EEG信号の複雑で時間変化する性質のため、これらの振動のマッチングは困難な問題です。ここでは、リアルタイムで基になる脳領域の活動に位相ロックされたtACSを提供することを目的とした新しいアプローチを開発およびテストすることにより、この課題に対処します。この新しいアプローチは、脳波のセグメントから位相と周波数を抽出し、刺激を制御する信号を予測します。 EEGセグメント長と予測期間の注意深い調整が必要であり、異なるEEG周波数帯域についてここで調査されています。アルゴリズムは、5人の健康なボランティアからのEEGデータでテストされました。アルゴリズムのパフォーマンスは、さまざまなEEG周波数帯域にわたる位相ロック値の観点から定量化されました。位相ロックのパフォーマンスは、個人と録音場所で一貫していることがわかりました。現在のパラメーターでは、アルゴリズムはアルファバンド（8〜13 Hz）の振動を追跡するときに最適に機能し、位相ロック値は0.77±0.08です。対象の周波数帯域に、時間とともに安定した支配的な周波数がある場合、パフォーマンスが最大化されました。この目的のために考案された最近公開された他のアルゴリズムと比較して、アルゴリズムはより高速に実行され、より優れた位相ロック刺激を提供します。このアルゴリズムは、前臨床および臨床応用におけるフェーズロックtACSの将来の研究での使用に適しています。
前書き

経頭蓋電気刺激（tES）は、前臨床および臨床応用の両方で脳活動を調節するためのかなりの見込みを示しています（ Nitsche and Paulus、2000 ; Kuo and Nitsche、2012 ; Dayan et al。、2013 ; Ruffini et al。、2013 ; Karabanov et al 。、2016 ）。経頭蓋直流刺激（tDCS）は、最近の研究およびメタ分析でますます広範囲の神経障害または精神障害の治療薬としての有効性を示す1つのtESモダリティです（ Fregni et al。、2006、2007 ; Nitsche et al。、2009 ; Brunoni等、2011 ; Brunelin等、2012 ; Kuo等、2014 ; Meron等、2015 ）。安全性、非侵襲性、低コストのおかげで、tDCSや経頭蓋交流刺激（tACS）などのtES技術は、異常な脳活動を特徴とする神経疾患や精神疾患に対する効果的で安価な介入になる可能性があります。ただし、これらの手法は比較的新しいため、刺激の最適なパラメーターはまだ十分に理解されていません。

これまでのところ、tES研究の大部分は、「開ループ」アプローチを採用しており、変調される基礎となる標的脳活動からの入力なしで刺激が適用されます。脳波記録（EEG）などの神経生理学的記録モダリティを介した標的脳活動を刺激のパラメーターを継続的に微調整するための入力信号として使用する「閉ループ」技術は、深部脳刺激などの侵襲的刺激療法にますます採用されています（ DBS）（ Rosin et al。、2011 ; Widge et al。、2017 ）またはてんかんの状況における反応性神経刺激（RNS）（ Sun and Morrell、2014 ）。しかし、閉ループ技術はtESなどの非侵襲的刺激法にはあまり一般的に使用されておらず、実際、現在の文献にはそのようなアプローチの研究はほとんどありません（最近のレビューについては、 Karabanov et al。、2016を参照）。

これまでのほとんどのtES研究はtDCSに焦点を合わせてきました。ただし、tDCSでの定電流の使用は、基本的に振動行動に依存する生理学的脳活動の性質とは著しく対照的です（ Bishop、1932 ; Buzsákiand Draguhn、2004 ; Kaplan et al。、2005 ; Neuling et al。、2012年 ; Womelsdorf et al。、2014年）。刺激の波形と標的の脳活動の間のこの不一致は、潜在的にtDCSがその所望の効果を発揮することを妨げる可能性があります。最近のtDCS研究では、個人間および特定の個人内のセッション間でも定電流刺激に対する応答にかなりのばらつきがあることが示されています（ Wiethoff et al。、2014 ; Chew et al。、2015 ; López- Alonsoet al。、2015 ）。 tDCSの結果が一貫していない理由は明らかではありませんが、tACSの振動刺激は潜在的に関心のある神経生理学的プロセスにより密接に調整される可能性があり、したがって、研究または臨床の脳活動の調節においてより一貫したまたはより強力な効果を達成できる可能性があります目的（ Reato et al。、2010 ; Ali et al。、2013 ; Kutchko andFröhlich、2013 ）。

前臨床研究では、tACSが皮質興奮性の調節に有効であることが示され（ Kanai et al。、2010 ; Zaghi et al。、2010 ; Wach et al。、2013 ）、EEGで記録された周波数固有の脳活動の調節（ Zaehle et al。、2010 ; Vossen et al。、2015 ）。 tDCSと同様に、電極の配置と刺激の強度は、tACSの刺激の重要なパラメーターです（ Kanai et al。、2008 ; Tecchio et al。、2013 ; Ruffini et al。、2014 ）。ただし、tACSには、制御する追加のパラメーターがあります。具体的には、刺激の周波数と位相です。これらのパラメーターは、tACSを脳障害の治療に最も効果的に使用するために最適化が必要になる可能性があります（ Karabanov et al。、2016 ）。このような最適化には、ターゲット脳活動の周波数と位相に関する知識と、この情報を使用して刺激自体の周波数と位相を調整する方法の両方が必要になります。

tACS刺激の頻度は、脳のネットワークと機能を標的とする上で不可欠なパラメーターであることが示されており、刺激の頻度が基礎となる脳活動に一致すると刺激の効果がより強くなることが報告されています（ Kanai et al 。、2008 ; Feurra et al。、2011 ; Wach et al。、2013 ; Voss et al。、2014 ; Riecke et al。、2015 ; Cappon et al。、2016 ）。よく引用された例の1つでは、tACSはREM睡眠中に明dream夢を誘発できることが実証されましたが、25〜40 Hzの特定の範囲の周波数で適用された場合のみです（ Voss et al。、2014 ）。したがって、tACSの周波数固有の効果は、基礎となる脳の活動に合わせて調整された刺激を提供する可能性があり、脳機能の変更に強力な効果があります。

周波数とは別に、刺激の段階は、脳の活動を調節するためのtACSの効力を決定する重要なパラメータであることが証明されています。 tACS刺激と標的脳振動の位相差は、tACSが視覚、聴覚、運動活動、振戦、認知、作業記憶能力などの機能をどのように調節するかを決定する重要な要因であることが示されています（ Polaníaet al。、2012 ; Brittain et al。、2013 ; Riecke et al。、2015 ; Chander et al 。、2016 ; Guerra et al。、2016 ; Stonkus et al。、2016 ）さらに、脳がtACSの外部シグナルに自然に同調するかどうか、またどの程度まで同調するかは明らかではありません（ Neuling et al。、2015 ; Witkowski et al。、2015 ; Chander et al。、2016 ）。以前の研究では、非常に弱い連行があるか（ Chander et al。、2016 ）、または連行がtACS電極に非常に近接している場合にのみ強いことが示されています（ Witkowski et al。、2015 ）。エントレインメントがない場合、位相ロックを成功させるには、「クローズドループ」方式で、tACSを基になる脳の振動に継続的に調整する必要があります。

tACSの位相関連効果を研究するために、位相ロック脳刺激の提供に関する課題を回避するために、いくつかの異なる実験計画が以前に使用されてきました。聴覚刺激（ Riecke et al。、2015 ）や視覚刺激（ Polaníaet al。、2012 ）などの外部刺激は、既知の位相と周波数で脳のリズムを誘発し、位相刺激を適用するための外部ベンチマークを提供するために使用できますロックされた脳刺激。あるいは、刺激中の脳記録の事後分析は、脳の活動と比較した刺激の瞬間的な位相を決定することができます（ Neuling et al。、2015 ; Witkowski et al。、2015 ）。ただし、これらのアプローチは、外部の感覚振動またはモーター振動をベンチマーク信号として使用できる場合にのみ適用できます。認知または感情の調節に関与する高次の地域では、そのような外部ベンチマークは利用できない場合があります。より一般的に適用可能なアプローチには、（i）標的脳領域からの振動活動の直接記録が必要です。（ii）信号から所望の周波数と位相をリアルタイムで抽出する方法、および（iii）この情報をリアルタイムで使用して、tACSの周波数と位相を適応的に制御する方法。

これらの要望を念頭に置いて、私たちの目的は、EEG記録から得られた脳の振動を分析できる計算効率の高いアルゴリズムを開発し、この情報をリアルタイムで使用して、希望する周波数帯域で位相ロックtACSを提供することです。現在までに、EEGベースのフェーズロックtESに関する研究はほとんど発表されていません。ある研究では、頭蓋内EEG信号の自己回帰（AR）モデリングを通じて位相ロックを達成しようとしました（ Chen et al。、2013 ）。固有の困難は、刺激パラメータを設定するために、過去の脳波のセグメントから将来の脳波信号を予測する必要があることです。 EEG信号のすべてのコンポーネントの正確なフォワードモデリングは困難であり、リアルタイムの制約の下で許容可能な精度で実行できる可能性は低いです。代替アプローチとして、ここでは、EEG信号の単純な順方向モデルを使用してtACSパラメーターを選択し、このモデルの頻繁な更新に依存して、時間の経過とともに周波数と位相を厳密に追跡することによって達成できるパフォーマンスを調査しました。

リアルタイムでフェーズロックされたtACSを実現するために、このアプローチの実行可能性を実証しようとしました。脳活動とtACS刺激の間の同調の量が十分に理解されていないことを考えると、現在、tACSの適用中に記録されたEEGデータで位相追跡アルゴリズムを正確にテストすることは困難です。したがって、ここでは、シミュレートされた脳波記録とオフライン脳波記録で提案されたアプローチの概念実証評価を提示します。このフェーズロックアプローチの実現可能性と理論的性能を実証することは、閉ループフェーズロックtACSシステムの開発における重要な最初のステップです。
材料および方法

概要として、ここでは、関心のある帯域内の脳波記録の主要な周波数と位相を予測できるアルゴリズムを開発し、テストしました。 5人の健康な参加者から得られた合成信号と実際の脳波記録の両方で、アルゴリズムのパフォーマンスをテストします。周波数帯域、録音サイト、アルゴリズムのパラメーターの影響に焦点を当て、どのような条件下で、どのようなパフォーマンスフェーズトラッキングを達成できるかを判断しようとしました。 EEGのARモデリングに基づいて、以前に提案された方法とパフォーマンスを比較しました（ Chen et al。、2013 ）。
位相追跡アプローチ

私たちの目標は、特定の周波数で振動脳刺激出力を提供し、その周波数での脳波活動の位相ロックをリアルタイムで維持できるアルゴリズムを開発することでした。これは、まず、定義された時間枠で記録されたEEG信号を分析し、次にこの信号を将来的に予測することで実現されます。予測方法は、小さな時間枠で、記録された脳波信号の対象周波数帯域の支配的な振動の位相と周波数がほぼ安定したままであるという仮定に依存しています。持続時間D 過去のEEG信号セグメントは、持続時間D 未来の刺激信号の位相と周波数を予測するために使用されます。この予測ステップは継続的に繰り返され、時間の経過とともに信号の位相ロックを実現します。 EEG信号の位相と周波数が適切なサイズの時間ウィンドウD pastから抽出された場合、EEG信号の正確な予測が可能であると仮定されます。アルゴリズムの詳細を以下に示します。
位相追跡アルゴリズム

このアルゴリズムには、図1に示すように順番に実行されるいくつかのステップが含まれます。最初に、期間D 過去の時間ウィンドウにわたって記録されたEEG信号は、対象のターゲット周波数の周りでバンドパスフィルターされます。次に、この信号セグメントの高速フーリエ変換（FFT）が計算されます。第三に、信号の主要成分の周波数と位相がFFTから計算されます。最後に、計算された周波数と位相を使用して、期間D futureの信号が予測されます。
図1
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図1 。位相追跡アルゴリズムの概要。（A）健康な参加者からの脳波記録（標準的な10-20脳波モンタージュの電極PO Z ）。このアルゴリズムは、データのセグメント（過去のウィンドウ、D past ）を使用して、信号を将来（将来のウィンドウ、D future ）に予測します。ここでは、過去100ミリ秒を予測するために、過去のEEGデータの300ミリ秒のウィンドウが使用されました。（B）アルゴリズムは最初にIIRバンドパスフィルターを使用して、対象の周波数帯域内にある信号を分離します。ここで、対象の周波数帯域はアルファ帯域（8〜13 Hz）です。このステップでの信号の小さなセグメントの入力により、フィルターはセグメントの先頭にアーチファクトを導入することに注意してください。（C）次に、フィルタリングされた信号のFFTが計算されます。最大内容のFFTビンが信号の支配的な周波数として選択され、その位相と周波数が予測のために抽出されます。（D）推定された位相と周波数に基づいて、正弦波を使用して信号を予測します。性能評価のために、この予測信号をEEG信号と比較して、位相ロック値を決定できます。 IIR、無限インパルス応答フィルター。 FFT、高速フーリエ変換。

アルゴリズムの最初のステップは、データをフィルター処理して目的の周波数帯域を抽出することです。アルゴリズムは、信号を予測するための基礎として、期間（D past ）の記録されたEEGデータのウィンドウを使用します。 D 過去のサイズが小さいと、有限インパルス応答（FIR）フィルターの次数が制限されるため、このアプローチを確実に使用することはできません。代わりに、記録されたデータをバンドパスフィルターするために、10次の楕円インパルス応答（IIR）フィルターが使用されます。フィルターは、MATLABの "ellip"関数を使用して設計され、0.5 dBの通過帯域リップルと40 dBの遮断帯域減衰をもつ10次フィルターを設計しました。サンプリング周波数がフィルタリング周波数よりもはるかに高い場合に一般的に発生する浮動小数点の不安定性を回避するために、MATLAB「sosfilt」関数を使用してシーケンシャルに適用されるMATLAB「ss2sos」関数を使用して、フィルター伝達関数を2次セクションに変換します（図1B ）。

アルゴリズムの次のステップでは、信号の位相および周波数成分を抽出するために、MATLABの「fft」関数[FFTW（ Frigo and Johnson、2005 ）に基づく]に基づいてFFTが計算されます。 10,000のサンプルポイントへの信号のゼロパディングは、FFTのビンサイズを小さくするために適用され、補間によってより高い周波数分解能を提供します。信号の周波数は、最大振幅のFFTビンの周波数によって決まります。信号の位相は、その複素数値の角度成分によって与えられます。このアルゴリズムは、単純な正弦関数を使用して、計算された位相および周波数パラメーターを使用して信号を予測します。フィルタリングによる位相シフトを補正するために、周波数依存の補正係数がフィルターの位相遅延から計算された位相に追加されます。この方法のオンライン実装では、すべての計測遅延を考慮する必要がありますが、ここで紹介するオフライン分析では、これらの調整は不要でした。
比較アルゴリズム

現在のアルゴリズムと以前に公開された方法のパフォーマンスを評価するには、ベンチマークアルゴリズムが望ましいです。チェン等。（2013） ARメソッドを使用してEEG信号を予測しました。この方法と同様に、EEG信号は最初にIIRフィルターを使用してフィルター処理されました。ただし、この手法とは異なるアプローチでは、結果を使用して、Yule-Walkerアルゴリズムを使用して50次のARモデルをトレーニングしました。 MATLABの「ar」関数を使用して、ARモデルをトレーニングしました。トレーニングされたARモデルは、MATLABの「予測」関数を使用して、将来のEEG信号を予測するために使用されました。 Chenらの方法として。独自の研究の目的と同様の目的で考案されたこの方法は、位相追跡アルゴリズムの性能を評価するためのコンパレータ法として機能します。一貫性と比較の目的で、Chen et al。によるアルゴリズムを比較するときに、同じD 過去とD 未来のサイズを使用しました。この仕事で提案されたアルゴリズムに。また、両方のアルゴリズムに同じフィルタリング方法を使用しました。 Chenらは、遺伝的最適化手法を使用して、フィルターの次数とタイプを最適化しました。それらのアルゴリズムは低次のフィルター（次数1〜2）のみを使用していましたが、ここでは安定した10次のIIRフィルターを使用しました。以前に報告された方法からの実装のこの相違は、比較アルゴリズムのパフォーマンスを妨げるのではなく改善することが期待されるため、許容できると見なされます。この選択は、2つの方法で異なる要因の数を減らすために行われました。
評価データ

アルゴリズムは、以前に記録された脳波記録と同様に合成信号でテストされました。
合成信号

合成信号の使用には2つの特定の目的がありました。すなわち、制御可能な方法で信号対雑音比の影響を調査し、グラウンドトゥルースが利用可能なシナリオでFFTとARアプローチを比較することです。合成信号は、ガウスノイズを正弦波に追加することによって生成されました。サンプリング周波数は500 Hzになるように選択されました。エイリアシングが回避されるように、500 Hzのサンプリング周波数を選択しました。位相同期のターゲットEEG信号がデルタ周波数からガンマ周波数までの非常に低い範囲（つまり、60〜80 Hz未満）である場合、サンプリングレートを高くしても精度が向上する可能性は低く、アルゴリズムの速度をポイントまで低下させる可能性がありますリアルタイムチューニングの防止。この合成信号の信号対雑音比は、信号の電力と雑音の電力の比をとることにより測定されました。
脳波記録

このアルゴリズムは、5人のボランティアの脳波記録でもテストされました。ボランティア（女性52.22.2±16.8歳、右利き4人）を募集しました。ボランティアが目を閉じて静かに座っている間、脳波記録を5分間取得しました。 EEGデータは、ANT Neuro eego Sportデバイス（ANT BV、エンスヘーデ、オランダ）を使用して記録され、記録は、ANT Neuro Waveguardキャップ（ANT BV、エンスヘーデ、オランダ）。サンプリング周波数は2,000 Hzに設定され、録音中にソフトウェアフィルタリングは適用されませんでした。データ取得システムには、カットオフ周波数が524 Hzのハードウェアローパスフィルターが含まれていました。記録後、データは500 Hzにダウンサンプリングされました。ボランティアからの脳波記録の取得を含む研究の承認は、大学保健ネットワークの研究倫理委員会によって与えられました。
性能評価

両方のアルゴリズムは、MATLAB 2015bの関数として実装されました。関数は、長さD 過去の EEG信号ベクトルを取り込み、長さD 未来の予測信号ベクトルを返しました。予測された信号は単純な正弦波であり、推定された将来のEEGと目的のtACS波形の両方に対応することに注意してください。この関数は、リアルタイムアプリケーションでの使用に適していました。ただし、テスト目的で、事前に記録されたデータを使用してアルゴリズムのパフォーマンスをシミュレートするオフラインルーチンを開発しました。計算時間の測定には、MacBook Air 1.8 GHz Inter Core i5 2012およびAsusTek AMD A10-6700 3.7 GHzが使用されました。

移動ウィンドウアプローチを使用して、アルゴリズムをオフラインでテストしました。事前に記録されたデータは、過去のサイズDのウィンドウを使用してサンプリングされ、ウィンドウはステップサイズD futureで移動されました。すべてのステップで、信号を予測するためにアルゴリズムが適用されました。予測された信号は、元の信号とさらに比較するために保存されました。

異なる周波数帯域を使用して、アルゴリズムのパフォーマンスをテストしました。確立されたEEG周波数帯域は、20 Hz未満の周波数に使用されました[デルタ（2〜4 Hz）、シータ（4〜8 Hz）、アルファ（8〜13）、低ベータ（13〜20 Hz）]。 20 Hzを超える周波数の場合、ベータバンドとガンマバンドは10 Hzの小さなバンド（20〜30、30〜40、および40〜50 Hz）に分割されました。各帯域内に複数の支配的なピーク周波数が存在する可能性があるため、帯域が広い場合、支配的な周波数への位相調整はあまり意味がなくなります。 50 Hzを超える周波数は、これらの周波数でEEG信号のパワーが減少するため、この研究の範囲外になりました。

2つのアルゴリズムの実行時間を比較するために、各反復はMATLAB スクリプトを介してタイミングが取られました。各反復の実行時間は、250〜2,000ミリ秒の範囲の入力ウィンドウサイズD pastに対して100回測定され、D futureウィンドウサイズは20 msに設定されました。
パフォーマンス指標

比較のため、バンドパスフィルターを使用してEEG信号をフィルター処理し、支配的な周波数を抽出しました。これは、予測される信号または刺激と正確に一致するのが理想的です。予測された信号（φ 予測）とEEG信号（φEEG）の位相は、ヒルベルト変換を使用して計算され、位相ロック値（PLV）を使用して比較されました。 PLVを使用して、提案されたアルゴリズムのパフォーマンスを評価しました。 PLVは、式（1）を使用して計算される0〜1の値です。
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位相ロック性能のこの評価に加えて、リアルタイム使用への適合性を評価するために、関連する計算コストを測定するためにアルゴリズムのタイミングも合わせました。入力データの処理と出力信号の生成における各アルゴリズムの遅延をより正確に示すために、計算時間の測定を100回繰り返しました。さらに、過去のさまざまなウィンドウサイズでアルゴリズムの速度をテストし、ウィンドウサイズ、位相ロックパフォーマンス、および計算時間の関係を評価しました。
結果
合成信号

アルゴリズムは、ガウスノイズが追加された10 Hzの正弦波を使用して生成された合成信号で最初にテストされました。 2つのアルゴリズムの性能は同等であり（図2 ）、0.6から1のPLVの範囲でした。信号に追加されるノイズの量が増えると、性能は低下しました。これらのテストでは、D pastは300 msに設定され、D futureは50 msに設定されました。これらのパラメーターの変更は、アルゴリズムのパフォーマンスを変更する可能性があります（実際の脳波データを使用した刺激のためのウィンドウサイズの最適化を参照）。ただし、SNRによる変化の傾向は同じままです。
図2
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図2 。 10 Hzの合成信号に適用した場合のFFT アルゴリズムとARアルゴリズムの評価。（A）位相ロック値は、アルゴリズムのパフォーマンスのメトリックとして使用されました。信号対雑音比が低下すると、アルゴリズムのパフォーマンスも低下しました。シミュレーションは10回繰り返されました。各ポイントでの値とエラーバーは、10回の測定の平均と標準偏差をとることによって計算されました。（B） 2つの合成信号、1つは高いS / N比、もう1つは低いS / N比が選択され、予測信号とともに表示されます。（C）理想的な予測信号とアルゴリズムからの予測信号との間の位相差のローズプロットは、10 Hzの合成信号の高SNR条件および低SNR条件でのFFTおよびARアルゴリズムの位相ロック性能を示しています。
計算時間

十分に高速なアルゴリズムのみがリアルタイムアプリケーションに適しているため、次にFFTおよびARアルゴリズムの計算時間を評価しました。 FFTに基づく現在のアルゴリズムは、同じハードウェアで実行した場合、ARアルゴリズムよりも約2桁高速であることが証明されました（図3 ）。たとえば、Dが400ミリ秒過ぎた場合、FFT アルゴリズムは信号を予測するために0.68ミリ秒の計算時間を必要としましたが、ARアルゴリズムの場合は72ミリ秒でした。入力ウィンドウDのサイズを250〜2,000ミリ秒の範囲を超えて大きくしても、どちらのアルゴリズムの計算時間もわずかに増加しました。すべての場合において、FFTベースのアルゴリズムの実行時間は1ミリ秒未満でした。予測ウィンドウD futureのサイズは、1ステップのアルゴリズムの実行時間に影響を与えないことに注意することが重要です。ただし、アルゴリズムの実行に必要なステップ数を制御します。
図3
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図3 。 FFT アルゴリズムおよびARアルゴリズムの反復の実行速度。各反復の時間は、250〜2,000ミリ秒の範囲の入力ウィンドウサイズDで100回測定されました。 Dの将来のウィンドウサイズは20ミリ秒に設定されました。速度と速度のエラーバーは、100個の測定値の平均と標準偏差をとることによって計算されます。コンピューター1はMacBook Air 1.8 GHz Inter Core i5 2012で、コンピューター2はAsusTek AMD A10-6700 3.7 GHzです。
実際の脳波データを使用した刺激のためのウィンドウサイズの最適化

次に、過去および将来のウィンドウのサイズがアルゴリズムのパフォーマンスにどのように影響するかを評価しました。 EEG記録で一般的に研究されている周波数帯域の範囲全体で、ウィンドウサイズと位相ロックパフォーマンスの関係を調査しました。各帯域について、50〜1,000 msの入力ウィンドウサイズの範囲で、50〜500 msの出力ウィンドウサイズの範囲でアルゴリズムのパフォーマンスが計算されました。このパフォーマンス評価の結果を図4に示します。1人の代表的な参加者の1つの記録サイト（標準の10〜20 EEG モンタージュのPO Z）の記録されたEEGデータを使用しています。すべての周波数帯域で、将来のウィンドウのサイズが小さくなると、パフォーマンスは全般的に向上しました。ただし、最適な過去のウィンドウサイズは対象の周波数帯域に依存することが判明しており、高周波数帯域での200〜300ミリ秒から低周波数帯域での900〜1,000ミリ秒の範囲です。したがって、最適なウィンドウサイズの決定は、変調の対象となる生理学的信号を含むEEGバンドに依存します。
図4
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図4 。さまざまな周波数帯域でのさまざまな将来および過去のウィンドウサイズにわたるアルゴリズムのパフォーマンス。アルゴリズムは、記録サイトPO Z （10-20 EEGシステム）からの将来のウィンドウで50〜500ミリ秒、過去のウィンドウで50〜1,000ミリ秒のウィンドウサイズで評価されました。 PLV値を使用して、各EEG周波数帯域のこれらの範囲でアルゴリズムのパフォーマンスを評価しました。
個々の参加者間の実際のEEG信号の位相ロックパフォーマンス

同じウィンドウ最適化戦略を使用して、次に5人のボランティア参加者から取得した脳波記録の64チャンネルすべてにわたって最適な過去のウィンドウを決定しました（図5 ）。最適なウィンドウサイズは、特定の周波数帯域への位相ロック時にすべての参加者で一貫したままでした（図5A ）。さらに、アルゴリズムのパフォーマンスは参加者間で同等であることが判明しましたが、パフォーマンスは8〜13 Hzの周波数帯域に位相ロックするときに最高でした（図5B ）。 ANOVAは、周波数帯域[ F （ 6、28 ） = 11.59、 p = 1.666E-6]の間に有意差を示し、ポストホックペアワイズt検定は、8〜13 Hzと他の各グループの間に有意差を示しました。（各グループでp <0.01、多重比較のためにボンフェローニ補正）、ただし2〜4 Hz（ns）。
図5
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図5 。 5人の異なる参加者から記録されたEEGデータに適用された異なる周波数帯域でのアルゴリズムのパフォーマンス。（A） EEG記録の64チャンネルすべてで得られたデータを使用して、各参加者（各バンドの隣接ポイントとしてプロットされた参加者）の最適な過去のウィンドウサイズD pastを計算しました。各参加者のポイントとエラーバーは、64チャネルにわたって決定された最適なウィンドウサイズの平均と標準偏差をとることによって計算されます。（B）各チャネル、参加者、および周波数帯域の最適な過去のウィンドウサイズを使用して、アルゴリズムのパフォーマンスを位相ロック値（各帯域の隣接ポイントとしてプロットされた参加者）の観点から計算しました。データポイントとそのエラーバーは、各参加者と周波数帯域のすべてのチャネルの平均と標準偏差を取得して計算されます。

次に、64チャネルEEG モンタージュのセンサーの配列全体でFFTベースのアルゴリズムのパフォーマンスを評価しました。この分析では、図5Aから得られたD 過去の最適値を使用して、64の異なるEEGサイトのそれぞれで取得したEEG記録の位相ロック性能をテストしました。各EEGセンサーについて、各参加者で計算されたPLV値が平均化され、これらの平均PLV値のマップが作成されました（図6 ）。このマップは、各周波数帯域への位相ロックに最適な記録を提供した場所を示します。一般に、サイト間のPLVの変動は比較的小さく、すべてのサイトと帯域で全体的に0.6〜0.7の範囲のパフォーマンスであり、特定の周波数帯域で最高と最低のサイト間で0.06〜0.1を超えて変化しません。地形的に考えると、後頭部電極の位相ロック性能はアルファバンド（8〜13 Hz）で最高でしたが、頭頂電極の位相ロック性能はベータ（13〜20 Hz）とガンマ（30〜40 Hz）で最高でした。 40〜50 Hz）周波数帯域。
図6
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図6 。個人間の各チャネルのフェーズロックパフォーマンス。個人全体の平均PLV値は、各EEG周波数帯域で標準頭部モデルにマッピングされます。性能は、部位およびバンド全体で一貫しており、後頭部電極のアルファバンドでわずかに優れた性能を示し、側頭および側頭頭頂部サイトのベータおよびガンマバンドでわずかに優れた性能を示しました。
記録された脳波に適用されるARおよびFFT アルゴリズムの評価

ARおよびFFT アルゴリズムはEEG記録でテストされ、位相追跡とアルファ振動（8〜13 Hz）のパフォーマンスをさらに比較しました。まず、両方のアルゴリズムの過去のウィンドウの最適サイズは0.35秒であることが示されました（図7A ）。したがって、過去のウィンドウのサイズは0.35秒に設定され、参加者全体でアルゴリズムのパフォーマンスが比較されました（図7B ）。 2つのアルゴリズムの性能は同等の結果を達成し、電極の99％以上でFFT アルゴリズムの性能がわずかに向上しています。電極と参加者の効果を制御しながら、アルゴリズムのパフォーマンスの違いを調べるために、3因子ANOVA分析を実施しました。アルゴリズムのパフォーマンスに大きな違いがありました[ F （1、571） = 133、 p <0.001]。
図7
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図7 。 10 Hzでの脳波記録に適用した場合のFFT アルゴリズムとARアルゴリズムの評価。（A）過去のウィンドウのサイズは、両方のアルゴリズムに最適な過去のウィンドウサイズを見つけるために、0.2〜0.6秒の間で変化しました。各ポイントの値とエラーバーは、5人の参加者のPLV測定値の平均と標準偏差をとることによって計算されました。（B） 5人の参加者から記録されたEEGに適用されたときにPLVを介して測定された各アルゴリズムのパフォーマンス。各ポイントでの値とエラーバーは、64電極にわたるPLV測定の平均と標準偏差をとることによって計算されました。
ピーク周波数の変動性と周波数帯域のパワーが位相ロック性能に与える影響

経時的に安定している支配的な周波数の有無が、FFTベースのアルゴリズムのパフォーマンスにどのように影響するかを調査しました。まず、各チャネル、参加者、および周波数帯域の最適な過去のウィンドウサイズを使用して（図5A ）、アルゴリズムのパフォーマンスを位相ロック値の観点から計算しました。次に、標準偏差をとることにより、ピーク周波数の変動性を計算しました。信号持続時間にわたって各ウィンドウからピーク周波数値を取得しました。

アルファ周波数（8〜13 Hz）に位相ロックすると、予想されるように、信号のピーク周波数の変動が小さい場合、FFTベースのアルゴリズムのパフォーマンスが向上することがわかりました（図8 ）。特に、個人によってピーク周波数のばらつきの度合いはかなり異なり、その結果、個人全体で最終的なPLVのパフォーマンスに多少のばらつきが生じました。ただし、すべての参加者でアルゴリズムは0.5を超えるPLV値を達成し、一部の参加者では0.8〜0.9の範囲のPLV値を達成しました。平均ピーク周波数変動とアルファバンド（8〜13 Hz）の平均PLVの間に強い負の関係が観察されましたが、このような強い結果を示した他の周波数バンドはありませんでした。全体として、平均ピーク周波数変動と平均PLVの間に一貫した有意な相関はありませんでした（表1 ）。
図8
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図8 。 7つの異なる周波数帯域の各チャネルおよび参加者のピーク周波数の位相ロック値と変動性。各ドットは、特定のチャネルおよび参加者からのデータを表します。
表1
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表1 。位相ロック値とピーク周波数の変動性との相関。

最後に、対象の周波数帯域のパワーとPLVの関係を調査しました（図9 ）。ターゲット周波数帯域のスペクトルパワーを信号全体のパワーで除算することにより、パワーを定量化しました。帯域パワーは、PLVと強い相関関係を示しませんでした（表2 ）。
図9
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図9 。 7つの異なる周波数帯域の各チャネルと参加者の位相ロック値と帯域パワー。各ドットは、特定のチャネルおよび参加者からのデータを表します。
表2
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表2 。位相ロック値と電力比の相関。
討論

ここでは、リアルタイムの「閉ループ」位相ロックtESを可能にするのに十分な速さで、EEG信号への位相ロックtACS脳刺激の新しいアプローチを紹介しました。この目的に適したアルゴリズムは、リアルタイムの実装に十分な速度を維持しながら、優れた位相ロックパフォーマンスを実現できる必要があります。そのためには、最適化するパラメーターが少なく、実行速度が速いため、単純なアルゴリズムが望ましいです。一方で、単純なアルゴリズムでは、複雑なEEGのすべてのコンポーネントを将来的に数ミリ秒以上予測できるほど十分にモデリングできないため、刺激パラメータを頻繁に更新する必要があります。

複雑なウェーブレット変換（CWT）（ Adeli et al。、2003 ; Valde et al。、2004 ）やHilbert-Huang transform（HHT）（ Bajaj and Pachori、2012 ; Lin and Zhu、2012 ）などのオフライン手法EEGデータから位相および周波数情報を抽出するために使用されました。これらの方法は、EEGのような非定常信号で周波数と位相情報を記述するのに非常に強力ですが、リアルタイムの閉ループアプリケーションでの位相ロックtACSの配信には適していません。非定常データの分析は、将来の信号を予測するタスクと調和させるのが難しいため、それらの制限が生じます。非定常解析法は、信号の特性が時間とともに変化することを前提としていますが、予測の動作は、システムのダイナミクスが一定の期間安定していることを前提としています。 EEGは非常に非定常ですが、閉ループtACSを使用した予測タスクの性質上、少なくとも短い期間にわたって定常性を仮定する必要があるため、HHTなどの方法はあまり適していません。リアルタイムの適応閉ループ刺激。ここで提案する方法は、短期間の定常性のみを想定しており、非定常信号に適応するために頻繁に更新される（計算効率の高いモデルによって可能になる）ことに依存しています。このようにして、時間の経過に伴う信号ダイナミクスの変化に適応しながら、予測が可能です。

この作業では、FFTベースのアルゴリズムを使用して、一方でアルゴリズムの単純さと速度、および他方で位相追跡パフォーマンスとのトレードオフを調査しました。 FFTベースのアルゴリズムは、合成信号と記録されたEEGの両方を使用してテストされました。このアルゴリズムは、 Chenなどによって以前に公開されたアルゴリズムと比較されました。（2013）、より高速（最大2桁）であり、PLVが高いほど明らかなように、わずかに厳密な位相ロックを実現することの両方が決定されました。合成信号の場合、ノイズレベルが低いと両方のアルゴリズムが良好に機能しましたが、ノイズレベルが増加するとパフォーマンスが低下しました。 FFTベースのアルゴリズムは、対象の信号の周波数が短期間静止しているという仮定に基づいて機能します。したがって、FFT分析によって推定できます。 EEG信号は非常に非定常ですが、アルゴリズムパラメータを目的の周波数帯域に調整すると、この単純化された仮定が高いPLV結果につながることがわかりました。

ARモデルの実行時間は予測ウィンドウよりも長いように見えたため、この方法はリアルタイムのフェーズロックtACSには適用できません。より高速なプロセッサでこの問題を解決できますが、このようなプロセッサは、一部の臨床設定（たとえば、家庭用またはポータブルtACSデバイス）での使用に適さない場合があります。そのため、FFTベースのアルゴリズムは、パフォーマンスを犠牲にすることなく、小型で安価な家庭用の刺激装置での最終的な実装により適しています。

FFT アルゴリズムのパフォーマンスに基づいて、25ミリ秒先の予測には約1ミリ秒の計算時間がかかります。閉ループ位相ロックtACSデバイスでこの方法を使用することを考慮すると、閉ループシステムの遅延は24ミリ秒を超えてはなりません。新しいtACSデバイスの開発における着実な最近の進歩を考えると、この制約を克服することは困難ではないと予想されます。一方、過去のウィンドウは予測ウィンドウよりもかなり長くする必要があります（図4を参照）。この結果は、合理的な刺激デューティサイクルを達成するためには、同時に記録と刺激を行う必要があることを意味します。したがって、ここで提案する方法の適用可能性は、記録から正弦波刺激アーチファクトを効果的に除去できることを条件とします。テンプレート減算（ Voss et al。、2014 ）、合成開口磁力計（ Soekadar et al。、2013 ）、のこぎり歯tACS（Dowsett and Herrmann、2016 ）、振幅変調tACS（ Witkowski et al。、2015 ）などの方法には、 tACS刺激中にアーティファクトを除去するために使用されました。分析の結果、過去のウィンドウを短くしてより長い予測が可能であることが判明した場合、刺激と記録を交互に行うことができ、アーティファクトの除去の問題を回避できると結論付けることができました。しかし、我々の結果は、アーティファクト除去のステップが実際に不可欠であることを示しています。

FFTベースのアルゴリズムの評価には、異なる周波数帯域に位相ロックするときに、過去および将来のウィンドウD pastおよびD futureの最適なパラメーターを決定するために実行された分析が含まれていました（図4、5 ）。重要なことに、これらの分析では、最適なパラメーターは個人間で一貫していることがわかりました。これは、提案された方法の一般化可能性と臨床的関連性を裏付ける結果です。このアルゴリズムは、アルファバンドに位相ロックするときに最大限に実行されました。ガンマバンドは広帯域であり、位相追跡アルゴリズムがロックできる明確なピーク周波数を持つ可能性が低いため、アルファバンドと比較してガンマバンドのパフォーマンスがわずかに低いことが予想されました。それでも、デルタから高ガンマまでのすべての周波数帯域でパフォーマンスが0.6のPLVを満たしているか、それを超えているため（図5 ）、FFTベースのアルゴリズムは、さまざまな異なる周波数帯域で使用するのに適しているように見えます。

5人の健康な参加者から記録されたEEGデータをテストした結果、EEG記録の場所と個人の両方でアルゴリズムのパフォーマンスがわずかに変動することが明らかになりました。観測された変動は、記録中のノイズレベルや脳と個人の領域間の周波数差など、複数の理由による可能性があります。分析では、アルファバンド（8〜13 Hz）の主要な周波数成分の変動性とアルゴリズムのパフォーマンスの間に関係があることを示しています。ただし、この関係は他の周波数帯域では見られませんでした。この変動性がより複雑な認知タスク中のパフォーマンスにどのように影響するかを発見するには、さらにテストを行う必要がある場合があります。

基礎となる脳波信号へのtACS刺激のリアルタイム位相ロックの実現可能性は、非侵襲的脳刺激の分野における潜在的な研究の新しい領域を開きます。現在、tESに対する反応の変動性は、個人間および特定の個人内のセッション間でかなり大きくなっています（ Wiethoff et al。、2014 ; Chew et al。、2015 ; López- Alonsoet al。、2015 ）。さらに、任意の脳機能の変調におけるtACSの効力は、刺激の頻度が目的の標的脳プロセスの頻度と一致するかどうかにますます依存しているようです（例えば、 Voss et al。、2014 ）。ただし、現時点では、位相ロックがtACSの効力にどのように影響するか、または実際に「閉ループ」位相ロックがtES自体のばらつきを減らすのに役立つかどうかについては未解決のままです。

本研究は、フェーズロックtACS用のFFTベースのリアルタイムアルゴリズムの概念実証と実現可能性を実証することを目的としています。クローズドループtACSの見通しを考慮すると、オフライン録音でのフェーズトラッキングのデモンストレーションが必要な最初のステップです。位相アライメントの観点からのtACSに対する脳の反応は、現在のところあまり理解されていません（ Neuling et al。、2015 ; Witkowski et al。、2015 ; Chander et al。、2016 ）。適応性のある脳反応がない場合の位相追跡アルゴリズムの性能を特徴付けることは、将来の閉ループ実験の基準の枠組みを提供します。閉ループ実験でのメソッドの実装は、刺激アーチファクトおよび刺激への脳活動の可能な同調の存在下でその性能を実証するために次に必要です。

本研究の限界には、比較的小さなサンプルサイズと、目を閉じた安静状態の単純な場合ではなく、行動課題の遂行中の方法のさらなる研究の必要性が含まれます。このような将来の研究は、関心のある運動、感覚、および認知機能に対する同相刺激と異相刺激の効果を明らかにするのに役立ちます。さらに、脳波に対するtACSの影響は、この研究では考慮されていません。 EEG信号はtACSの効果に応じて変化することが予想され（Karabanov et al。、2016 ）、このアルゴリズムが閉ループEEG-tACSシステムに実装されると、このEEG応答の効果が観察されます。

tESにおける位相ロックの役割に関する将来の体系的な研究には、適応性があり実際に長期間にわたって、合理的な精度で基礎となる脳活動に位相ロック（またはアンチロック）された刺激を維持できる装置が必要になります時間。本研究のFFTベースのアルゴリズムは、これを実行するための実行可能なアプローチを提供し、以前のアプローチと一致またはそれ以上のPLVレベルを維持しながら、著しく低い計算負荷を負わせるため、基礎となるEEG信号に従う高速適応を可能にします。したがって、FFTベースのアルゴリズムにより、tESの新しい潜在的に重要なパラメーター、つまり、神経調節tES入力と対象となるEEG信号間の位相整合の役割のより詳細な研究が可能になります。
結論

tESの分野では、刺激パラメーター（周波数、強度、波形、モンタージュ）が基礎となる脳生理学とどのように相互作用するかについての理解を改善し続けているため、刺激装置と標的脳活動の間の位相ロックの役割は間違いなく明らかになるでしょう。この問題の進展に必要な前提条件は、刺激装置と脳の間の位相同期をリアルタイムで維持するための技術の利用可能性です。ここで紹介するアルゴリズムは、他の同様の方法とともに、この問題の作業を促進し、最終的には前臨床および臨床応用の両方でより効果的なtESメソッドを生み出すことが期待されています。
著者の貢献

リストされているすべての著者は、作品に実質的、直接的、知的貢献を行い、出版を承認しました。
資金調達

この作業は、FMへのMITACS Accelerate Grant（＃IT05799）、およびCanBIND Integrated Discovery PlatformとOntario Brain Instituteによってサポートされました。 KDはカナダ保健研究所（CIHR）のVanier Scholarshipから資金を受け取りました。 PGはセントジュードメディカルのコンサルタントであり、エリリリーカナダ、ブリストルマイヤーズスクイブ、アストラゼネカ、ファイザーから個人報酬を受け取っています。また、カナダ保健研究所、マイケル・J・フォックスパーキンソン研究財団、脳と行動研究財団（以前は統合失調症およびうつ病研究のための全米同盟）、および国立衛生研究所から研究支援を受けています。 JDは、CIHR、NIH、Klarman家族財団、Buchan家族財団、トロント総合病院および西病院財団から研究支援を受けました。彼はまた、LundbeckとANT Neuroから旅行費を受け取り、Tonika / Magventureから調査員が開始した研究に対する現物の機器サポートを受け取りました。 JZはNSERCとRick Hansen Instituteから研究支援を受けました。
利益相反に関する声明

著者らは、潜在的な利益相反と解釈される可能性のある商業的または金銭的関係がない状態で研究が実施されたことを宣言しています。
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キーワード：閉ループ刺激、位相ロック、脳刺激、tACS、EEG予測

引用： Mansouri F、Dunlop K、Giacobbe P、Downar J、Zariffa J（2017）A Phase Elock Forecasting Algorithm for Phase-Locked Transcranial Electrical Stimulation of the Human Brain。フロント。神経科学。 11：401。土井：10.3389 / fnins.2017.00401

受領： 2017年4月7日; 受理： 2017年6月27日;
公開日： 2017年7月20日。

によって編集：
ミハイル・レベデフ、デューク大学、米国

によってレビューされた：
エリアス・K・カスーラ、サンタ・ルチア・フォンダツィオーネ（IRCCS）、イタリア
Ulrich Egert 、アルバートルートヴィヒ大学、フライブルク、ドイツ
Xiaoli Li 、北京師範大学、中国
Alvaro Machado Dias 、ブラジル、サンパウロ連邦大学（Felipe ArgoloはAlvaro Machado Diasのレビューに貢献しました）

Copyright ©2017 Mansouri、Dunlop、Giacobbe、Downar、Zariffa。これは、 Creative Commons Attribution License（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセスの記事です。他のフォーラムでの使用、配布、または複製は許可されていますが、許可された学術慣行に従って、元の著者またはライセンサーがクレジットされ、このジャーナルの元の出版物が引用されていることを条件とします。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されていません。