再生治療（電気で臓器を再生するのか？）
Bioelectricity
アフリカツメガエルやゼブラフィッシュなどのモデルシステムでの研究により、心臓、[92] [93]顔、[94] [95]目、[84]脳、[96] [97]の発達における生体電気シグナル伝達の役割が明らかにされました。そして他の器官。画面は、ゼブラフィッシュのヒレなどの構造のサイズ制御におけるイオンチャネルの役割を特定しました[98]。集中的な機能獲得の研究は、例えば、ボディレベルを臓器レベルで再指定できることを示しました。腸内胚葉で。[84]脳の場合と同様に、発達生体電気は、例えば腹部組織の生体電気状態による脳の大きさの制御など、胚のかなりの距離にわたって情報を統合することができます。および遠隔細胞の生体電気状態による癌遺伝子発現部位での腫瘍形成の制御。[99] [100]
多くのマウス変異体と同様に、人間の障害は、生体電気シグナル伝達が人間の発達にとって重要であることを示しています（表1および2）。これらの効果は、イオンチャネルを破壊する突然変異に起因する人間の障害であるチャネロパシーに広く関連しています。
いくつかのチャネル障害は、筋肉および/またはニューロンに影響を及ぼす症状に加えて、形態学的異常または先天性先天異常をもたらします。たとえば、内向き整流カリウムチャネルKir2.1を破壊する変異は、優性遺伝のアンデルセンタウィール症候群（ATS）を引き起こします。 ATS患者は、周期的な麻痺、心不整脈、および口唇裂または高いアーチ型口蓋、裂け目または薄い上唇、扁平な人中毒、小顎症、歯の乏歯症、エナメル形成不全、歯列発疹の遅れ、不正咬合、広い額、広いセットを含む複数の形態異常を経験します目、低セット耳、合指症、単指症、短指症、および異形成腎。[101] [102] KCNJ6によってエンコードされた別の内向き整流K +チャネルGirk2を破壊する変異は、小頭症、狭い鼻梁、高い弓状の口蓋、および重度の全身性脂肪異栄養症（脂肪組織の生成の失敗）を含むケッペンルビンスキー症候群を引き起こします。 KCNJ6はダウン症候群の重要な領域にあるため、この領域を含む重複は頭蓋顔面および四肢の異常を引き起こし、この領域を含まない重複はダウン症候群の形態学的症状を引き起こしません。[104] [105] [106] [107 ]電位依存性カリウムチャネルであるKCNH1の変異により、テンプルバライツァー（ツィンマーマンラバンドとも呼ばれる）症候群が発生します。 Temple-Baraitser症候群の一般的な特徴には、指とつま先の爪と指の不在または形成不全、および関節の不安定性が含まれます。 KCNH1の変異に関連する頭蓋顔面の欠陥には、裂溝または高弓状口蓋、ハイパーテロリズム、異形性耳、異形性鼻、歯肉肥大、および歯の異常数が含まれます。[108] [109] [110] [111] [112] [113] [ 114]
電位依存性Ca2 +チャネルであるCaV1.2の突然変異は、重度の不整脈（長いQT）を引き起こすチモシー症候群を引き起こし、クレソンまたは高アーチ型口蓋、小顎症、低セットを含む合指および類似の頭蓋顔面欠損を引き起こす耳、合指症および短指症。[115] [116]これらのチャネル障害はまれですが、機能的なイオンチャネルが開発に重要であることを示しています。さらに、いくつかのイオンチャネルを標的とする抗てんかん薬への子宮内曝露は、口裂などの先天異常の発生率の増加も引き起こします。[117] [118] [119] [120] [121]イオンチャネルの遺伝的および外因性の両方の混乱の影響は、開発における生体電気シグナル伝達の重要性に対する洞察を与えます。
創傷治癒と細胞誘導における役割
生体電気勾配の最もよく理解されている役割の1つは、創傷治癒中に利用される組織レベルの内因性電界です。これらの電界は弱く、変動が少なく、神経パルスや筋肉収縮と比較した場合、即時の生物学的反応がないため、創傷関連電界の研究は困難です。振動電極とガラス微小電極の開発により、傷が実際に生成され、重要なことには、測定可能な電流と電界が維持されたことが示されました。[36] [122] [55] [123] [124] [125]これらの技術により、角膜および皮膚の創傷での創傷電界/電流のさらなる特性評価が可能になり、これらの電気的現象のアクティブな調節を示唆するアクティブな空間的および時間的特徴を示します。例えば、傷の電流は常に傷の端で最も強く、傷の約1時間後にピークに達するまで徐々に増加します。[126] [127] [57]糖尿病の動物の傷では、傷の電界が著しく損なわれます。[128]創傷電流/場の生成と調節のメカニズムを理解することは、より良い創傷治癒のために電気的側面を操作する新しいアプローチを明らかにすることが期待されます。
電界は創傷治癒にどのように影響しますか？傷を癒すために、傷の周囲の細胞は傷の中に移動して成長し、欠損を覆い、バリアを修復する必要があります。創傷を治癒するために重要な細胞は、創傷で測定されるのと同じ強度の電界に著しくよく反応します。細胞型の全範囲と損傷後の応答は、生理学的電界の影響を受けます。それらには、上皮細胞の移動と分裂、神経の出芽と伸展、および白血球と内皮細胞の移動が含まれます。[132] [133] [134] [135]最もよく研究されている細胞の挙動は、電界中の上皮細胞の方向性のある移動です。上皮細胞は、負の極（カソード）に方向的に移動します。負の極は、創傷における上皮の内因性ベクトル電界の電界極性であり、創傷中心を指します（正から負）。角膜の上皮細胞、皮膚のケラチノサイト、および他の多くの種類の細胞は、数mV mm-1という低い電界強度で方向性の移動を示します。[136] [137] [138] [139]単層上皮細胞の大きなシート、および重層化された多層上皮細胞のシートも方向的に移動します。[127] [140]このような集団運動は、in vivoでの創傷治癒中に起こることと非常に似ており、細胞シートが創傷床に集合的に移動して創傷を覆い、皮膚または角膜のバリア機能を回復します。
細胞がそのような微小な細胞外電場をどのように感知するかは、ほとんどとらえどころのないままです。最近の研究は、細胞が小さな生理学的電場を感知して反応する方法の基礎となるいくつかの遺伝的、シグナル伝達的、構造的要素を特定し始めました。これらには、イオンチャネル、細胞内シグナル伝達経路、膜脂質ラフト、および細胞膜成分の電気泳動が含まれます。[141] [142] [143] [144] [145] [146] [147]
動物の再生における役割
20世紀初頭、アルバートマシューは刺胞ポリープの再生とポリープとストロンの表面の電位差とを半相関させ、向流をかけることで再生に影響を与えました。アメデオ・ヘルリッツカは、彼の師であるデュ・ボワ・レイモンドの傷電流の足跡をたどり、再生において初期の役割を果たしている電流について理論を立て、おそらく細胞増殖を開始した。内因性電界を無効にする電界を使用して、マーシュとビームスは驚くほど双頭のプラナリアを生成し、主な身体の極性を完全に反転させ、頭部が以前に存在した場所で尾を伸ばしました。これらの種研究の後、生体電気は損傷を感知して再生の引き金となるか、少なくとも再生の主要なプレーヤーであるという考えのバリエーションが、今日まで数十年にわたって拍車をかけています。潜在的な説明は静止電位（主にVmemとTEP）にあり、少なくとも部分的には、検出する準備ができた休止センサー（アラーム）と局所損傷に反応する準備ができたエフェクター（トリガー）があります。[122] [150] [ 151] [12]
1960年代後半に移植されたバイメタルロッドを使用した非許容カエルの脚再生に対する電気刺激の相対的成功に続いて、[152]両生類の四肢再生の生体電気細胞外の側面は、次の数十年で徹底的に分析されました。決定的な記述的および機能的な生理学的データは、超高感度振動プローブの開発と改良された応用装置により可能になりました。[36] [153]切断は、常に皮膚駆動の外向き電流と、その結果として創傷部位にカソードを設定する横方向の電界につながります。最初は純粋なイオン漏れですが、最終的にはアクティブなコンポーネントが発生し、通常、イオントランスロケーターをブロックすると再生が損なわれます。生体模倣外因性電流とフィールドを使用して、通常は組織の成長と神経組織の増加を含む部分的な再生が達成されました。逆に、内因性の電流と電界を排除または元に戻すと、再生が損なわれます。[55] [154] [153] [155]両生類の四肢再生に関するこれらの研究とヤツメウナギと哺乳類の関連研究[156]と骨折治癒の研究[157] [158]およびin vitroの研究[127]を組み合わせることで、移動（ケラチン生成細胞、白血球など）および内皮細胞）および再生に寄与する成長中の（軸索などの）細胞は、陰極（傷害の元の部位）に向かって電気走性を受ける。一致して、骨の再生障害および破骨細胞吸収で起こるように、アノードは組織の吸収または変性に関連しています。[157] [155] [159]これらの努力にもかかわらず、哺乳動物における重要なエピモルフィック再生の約束は、再生可能な生体電気状態を駆動できる環境を提供するウェアラブルバイオリアクターの使用を含む将来の取り組みの主要なフロンティアのままである[160] [161]。電気刺激の努力。[162]
最近の分子研究では、アフリカツメガエルのオタマジャクシの尾の再生に重要なプロトンおよびナトリウムの流れが特定されており[12] [163] [164]、尾全体（脊髄、筋肉などを含む）の再生が分子遺伝学的な方法[165]薬理学的な方法[166]またはオプトゲンなど[167]による通常の非再生条件の範囲。プラナリアでは、生体電気機構の研究により、幹細胞の挙動の制御、[168]リモデリング中のサイズ制御、[169]前後極性、[170]および頭の形が明らかになりました。[64] [171]ギャップジャンクションを介した生理学的シグナル伝達の変化は、Dugesia japonicaで両頭のワームを生成します。驚くべきことに、これらの動物は、ギャップジャンクションブロッキング試薬が組織を離れた後の数ヶ月の再生ラウンドで、2頭として再生し続けます。[172] [173] [174]ゲノム編集を行わずに動物が再生する解剖学的レイアウトのこの安定した長期的な変化は、体型のエピジェネティックな継承の例であり、異なる継承された解剖学的変化を示すプラナリア種の唯一の利用可能な「系統」でもあります野生型から。[175]
図7-トランスポーターまたはギャップジャンクション、電圧感受性ホスファターゼ、電位依存性カルシウムチャネル（トリガーされるカルシウムチャネル）を介したセロトニンなどの小さなシグナル伝達分子のVmem依存性運動を含む、さまざまな2次メッセンジャープロセスを介して、電圧変化を下流のエフェクターメカニズムに変換できますカルシウムシグナル伝達カスケード）、および細胞表面の受容体の二量体化。
図8-生体電気と遺伝子発現は統合された形で連携します。下流には何もありません。[15]
図9-カエル胚のさまざまな領域での特定のイオンチャネルの誤発現は、腸組織の目などの異所性器官の作成を誘発する可能性があります。
がんにおける役割
解剖学的構造への活動の通常の緊密な協調からの細胞の欠損は、癌をもたらします。したがって、細胞の成長とパターン形成を調整するための重要なメカニズムである生体電気が、癌と転移にしばしば関係する標的であることは驚くことではありません。[176] [177]実際、ギャップジャンクションが発がんと進行に重要な役割を果たしていることは長い間知られています。[178] [179] [180]チャネルは癌遺伝子として振る舞うことができるため、新規の薬物標的として適しています。[3] [88] [178] [181] [182] [183] [184] [185] [186] [187]両生類モデルの最近の研究は、静止電位の脱分極が正常細胞の転移挙動を引き起こすことができることを示しています[188] [189]。過分極（イオンチャネルの誤発現、薬物、または光によって誘発）は、ヒト癌遺伝子の発現によって誘発される腫瘍形成を抑制できる[190]安静時電位の脱分極は、初期の腫瘍部位を非侵襲的に検出できる生体電気的特徴であると思われる[191]診断法としての生物医学的文脈における癌の生体電気的特徴の改良は、この分野の可能な応用の1つである。 [176]エキサイティングなことに、極性の両価–マーカーとしての脱分極と治療としての過分極–は、膜の正常化に基づいて早期腫瘍を検出および治療するように設計された診断（治療と診断の門脈）アプローチを導き出すことを概念的に可能にします分極。[190]
パターン調節における役割
イオンチャネルオープナー/ブロッカー薬を使用した最近の実験と、さまざまなモデル種での支配的なイオンチャネルの誤発現は、生体電気、具体的には電圧勾配が幹細胞の挙動だけでなく指示することを示しています[192] [193] [194] [ 195] [196] [197]だけでなく、大規模なパターニング。[25] [198] [199]パターン形成の手がかりは、多くの場合、いくつかの既知のメカニズムによってセカンドメッセンジャーカスケードと転写変化に変換できる細胞静止電位またはVmemの空間勾配によって媒介されます（図7）。これらの電位は、イオンチャネルとポンプの機能によって設定され、発達区画（等電位細胞場）を確立するギャップジャンクション接続によって形成されます。ギャップジャンクションとイオンチャネルはどちらも電圧に敏感なので、セルグループは豊富なフィードバック機能を備えた電気回路を実装します（図8）。 in vivoでの発達の生体電気ダイナミクスの出力は、プラナリアの頭の数[174]カエルの発達の顔の形[94]およびゼブラフィッシュの尾の大きさなどの大規模なパターニング決定を表します。内因性生体電気プレパターンの実験的変調により、身体領域（腸など）を完全な目に変換することが可能になり[84]（図9）、非再生コンテキストでオタマジャクシの尾などの付属器官の再生を誘発しました[167] [166] [ 165]そして、正常なゲノムにもかかわらず、扁形動物の頭部の形状と内容を他の扁形動物に適したパターンに変換します。最近の研究では、生理学的モデリング環境を使用して、さまざまな遺伝的および薬理学的に誘発された奇形のもとでの胚性脳欠損の修復のための生体電気状態を標的とする予測介入を特定していることが示されている。
フィールドの未来
人生は最終的には電気化学的企業です。この分野の研究はいくつかのフロンティアに沿って進んでいます。 1つ目は、生体電気信号の生成方法、細胞膜の電圧変化が細胞の挙動を制御する方法、および生体電気信号の遺伝的およびエピジェネティックな下流ターゲットを理解する還元プログラムです。生体電気の変化を遺伝子発現の変化に変換するいくつかのメカニズムは、セロトニンと酪酸塩、電圧感受性ホスファターゼなどの細胞を通る小さなセカンドメッセンジャー分子の動きの生体電気制御を含め、すでに知られています。[201] [202] Notch、BMP、FGF、HIF-1αなど、電圧シグナル伝達の多数の遺伝子標的も知られています。したがって、単一細胞内の生体電気シグナル伝達の近位メカニズムはよく理解されつつあり、光遺伝学[75] [167] [4] [203] [204]および磁気遺伝学[205]の進歩はこの研究プログラムを促進し続けています。しかし、より難しいのは、生体電気ダイナミクスの特定のパターンが、大規模なパターン調整（複雑な解剖学の再生と開発）を達成するアルゴリズムの制御にどのように役立つかを理解する統合プログラムです。細胞感覚知覚と意思決定の調査[206] [207] [208] [209] [210] [211]の新興分野での化学シグナル伝達とバイオエレクトリックの組み込みは、将来の研究の重要なフロンティアです。
生体電気変調は、個々の細胞のアイデンティティを設定するだけでなく、複雑な形態形成とリモデリングの制御を示しています。さらに、この分野の多くの重要な結果は、生体電気回路は非局所的であることを示しています。身体の領域は、かなり離れた生体電気イベントに基づいて決定を下します。[96] [99] [100]このような非セル自律イベントは、生体電気制御の分散ネットワークモデルを示唆します。[212] [213] [214]生体電気活性組織の空間情報処理を理解するには、新しい計算および概念パラダイムの開発が必要になる場合があります。原始的な認知と型にはまらない計算の分野からの結果は、生体電気コードを解読するプログラムに関連していることが示唆されています[213] [215] [64]。最後に、生物医学と生物工学の取り組みは、電圧変更試薬を創傷部位に送達するためのウェアラブルバイオリアクター[161] [160]や先天異常の修復のためのイオンチャネル修飾薬（一種の電気医薬）[85]などのアプリケーションを開発しています再生修復。[166]合成生物学者も同様に、生体電気回路をハイブリッド構築物に組み込み始めています。
表1：パターニングに関係するイオンチャンネルとポンプ
